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Obesità e terapia ormonale nel tumore della mammella

La relazione tra obesità e tumore al seno è complessa. L’obesità è associata al rischio di cancro alla mammella in modo qualitativamente diverso prima e dopo la menopausa ( con diminuzione del rischio nelle donne in pre-menopausa e aumento del rischio nelle donne in post-menopausa ), mentre associazioni simili di obesità e prognosi si possono riscontrare nelle donne in premenopausa e postmenopausa ( donne obese in entrambi i gruppi hanno avuto esiti più infausti ).

Questa complessità riflette probabilmente, almeno in parte, i rapporti variabili tra obesità e estrogeni ( importanti promotori della crescita del tumore della mammella ER+ ) prima e dopo la menopausa.

Prima della menopausa, l'obesità può interferire con il normale ciclo mestruale, che potrebbe condurre alla riduzione dei livelli di estrogeni; dopo la menopausa, l’aumento della produzione di estrogeni nel tessuto adiposo in eccesso nelle pazienti obese è associato a livelli di estrogeni più elevati.

È probabile che la complessità del rapporto tra obesità e tumore alla mammella rifletta anche importanti contributi di fattori correlati all'obesità diversi dagli estrogeni, sia per il rischio di neoplasia al seno che per la prognosi. Questi fattori includono insulina, adipocitochine come la leptina, e adiponectina, come pure marker dell'infiammazione come la proteina C-reattiva e le interleuchine.

Sono stati riportati i risultati di uno studio di impatto dell'obesità sull’efficacia di Tamoxifene ( Nolvadex ) e Anastrozolo ( Arimidex ) in 5.172 donne in postmenopausa con carcinoma mammario positivo per il recettore ormonale che hanno partecipato allo studio ATAC ( Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination ).

La popolazione studiata era prevalentemente in sovrappeso ( indice di massa corporea, BMI da 25 a 30 kg/m2; 36.7% della popolazione dello studio ) o obesa ( BMI superiore a 30 kg/m2; 27.3% ).

È stato riportato un aumento significativo del rischio di recidiva di tumore alla mammella e mortalità dopo recidiva per le donne con indice di massa corporea superiore, ma non un aumento del rischio di morte senza recidiva.

È stata anche dimostrata una significativa interazione tra trattamento e obesità sul rischio di recidiva: era presente un rischio di recidiva significativamente maggiore nelle donne in sovrappeso in cura con Anastrozolo, ma non in quelle che avevano ricevuto Tamoxifene.

Inoltre, la riduzione relativa del rischio di recidiva con Anastrozolo ( versus Tamoxifene ) è stata minore in modo irrilevante per le donne di maggiore peso rispetto a quelle di peso minore. Queste osservazioni hanno sollevato domande sull’efficacia dell’Anastrozolo e sull'adeguatezza della soppressione dell’enzima aromatasi ( e forse del dosaggio dell’Anastrozolo ) per le donne di maggior peso.

L’aromatasi si trova nel tessuto adiposo ( tra gli altri tessuti ), portando a più elevati livelli di estrogeno nelle pazienti di peso più elevato, in postmenopausa, con cancro alla mammella. Queste pazienti possono richiedere dosaggi più alti di inibitore dell'aromatasi per raggiungere i livelli terapeutici di soppressione degli estrogeni.

Gli inibitori dell'aromatasi, come tutte le altre terapie endocrine per il cancro alla mammella, non sono stati dati a dosaggi stabiliti in base a peso o superficie corporea: è stato utilizzato per tutte le pazienti un dosaggio standard.

I primi studi sugli inibitori dell'aromatasi in contesto metastatico hanno prodotto risultati contraddittori per quanto riguarda le associazioni tra obesità e efficacia dell’inibitore dell'aromatasi.
L’analisi retrospettiva di uno studio randomizzato di due dosi di Letrozolo ( 2.5 mg contro 0.5 mg; Femara ) rispetto al Medrossiprogesterone acetato a 160 mg al giorno non ha trovato nessun effetto differenziale di trattamento in base all’indice di massa corporea, ma ha riferito che i pazienti con metastasi viscerali il cui indice di massa corporea era maggiore di 30 kg/m2 hanno ricevuto meno benefici dal Letrozolo a 2.5 mg al giorno rispetto ai pazienti il cui indice BMI era inferiore a 30 kg/m2.

Poiché questo risultato è stato ottenuto da un solo braccio dello studio, è possibile che l'efficacia ridotta per i pazienti più pesanti semplicemente rifletta una prognosi più sfavorevole indipendentemente dal trattamento, effetto che può essere stato mediato da fattori diversi dagli estrogeni.

Per contro, una seconda ricerca che ha coinvolto 1.021 pazienti arruolate in due studi randomizzati sull’uso di Anastrozolo rispetto a Tamoxifene, non ha riscontrato alcun effetto significativo differenziale di Anastrozolo nelle donne con indice BMI superiore o inferiore a 30 kg/m2 ( tempi mediani di progressione della malattia, 300 e 252 giorni, rispettivamente ).

In accordo con gli ultimi risultati, non è stato osservato nessun beneficio per una dose giornaliera di Anastrozolo di 10 mg ( versus 1 mg ) in due studi randomizzati in contesto metastatico, nonostante il fatto che questi studi abbiano incluso almeno alcune donne di peso elevato ( fino a 130 kg per ogni prova ). Questi dati dal contesto metastatico hanno suggerito ( ma certamente non dimostrato ) che un più alto dosaggio di Anastrozolo non è necessariamente più efficace nelle donne in sovrappeso o obese.

Le ragioni per l'apparente discrepanza tra alcuni di questi risultati non sono chiare. È possibile che la discordanza rifletta le differenze nelle impostazioni metastatica o di trattamento adiuvante, e che la completa soppressione dell’aromatasi possa essere più importante nel trattamento adiuvante quando il carico della malattia è inferiore. È anche possibile che alcuni dei primi studi in contesto metastatico siano stati sottopotenziati per la rilevazione di effetti di efficacia dell’inibitore dell'aromatasi a dosaggi diversi dipendenti dall’indice di massa corporea, o che altri fattori abbiano svolto un ruolo.

Non è chiaro se questo sia rapportabile anche al Tamoxifene ( cioè, se la dose standard di 20 mg al giorno sia sufficiente per tutta la gamma di indici di massa corporea ). Anche se lo studio ha mostrato che l’indice di massa corporea non è risultato significativamente associato al rischio di recidiva nelle donne in cura con Tamoxifene, c'è stato un modesto aumento del rischio nei soggetti con indice BMI superiore a 35 kg/m2 ( hazard ratio, HR=1.18 ).

Due primi studi di diversi dosaggi di Tamoxifene nel carcinoma alla mammella metastatico ( 20 mg contro 40 mg/die ) non hanno identificato significativi benefici del dosaggio più elevato. Entrambi questi studi erano di piccole dimensioni ( 68 e 34 donne ) e non hanno riportato l’efficacia in relazione all’indice di massa corporea; tuttavia, è interessante notare come in entrambi gli studi le risposte del tumore si siano verificate leggermente più frequentemente nelle donne che ricevevano 40 mg rispetto a 20 mg di farmaco.

Più rassicuranti sono stati i dati di grandi dimensioni, in studi clinici randomizzati di trattamento adiuvante con Tamoxifene versus controlli in cui non c'è stata evidenziata alcuna differenza di efficacia quando il Tamoxifene è stato somministrato ai dosaggi di 20, 30, o 40 mg al giorno.

Dato che i risultati dello studio hanno suggerito che una dose di 1 mg al giorno di Anastrozolo possa essere insufficiente per ridurre adeguatamente i livelli di estrogeni nelle pazienti di maggior peso corporeo, l'esame rigoroso di efficacia correlata all’indice BMI in altre sperimentazioni randomizzate sugli inibitori dell’aromatasi è di fondamentale importanza.

Questi studi dovrebbero essere eseguiti con una certa urgenza, e potrebbero essere particolarmente rilevanti nelle sperimentazioni che coinvolgono dosi multiple di inibitori dell’aromatasi. Inoltre, la valutazione quantitativa della soppressione degli estrogeni endogeni e l'inibizione dell’attività dell'aromatasi nei tessuti da parte degli inibitori dell'aromatasi dati a dosaggi terapeutici standard, secondo i livelli di indice di massa corporea, è fortemente raccomandata.

Poiché i diversi inibitori dell'aromatasi possono sopprimere la produzione di estrogeni in quantità differenti, l’indagine degli effetti legati all’indice di massa corporea dovrebbe estendersi al di là degli studi sull’Anastrozolo, e coinvolgere altri inibitori dell'aromatasi.

Se queste indagini dovessero confermare i ridotti effetti degli inibitori dell'aromatasi sui livelli di estrogeni e sull’inibizione dell'aromatasi o, soprattutto, sugli esiti del tumore della mammella nelle donne in sovrappeso e obese, la valutazione dei potenziali benefici della somministrazione in base al peso corporeo sarà fondamentale nel determinare se i risultati per le pazienti in sovrappeso e obese con cancro al seno possano essere migliorati utilizzando questo approccio.

Altri fattori associati all'obesità, tra cui insulina, adipocitochine e mediatori infiammatori, possono influenzare la crescita del tumore alla mammella e la prognosi indipendente da estrogeni ( rappresentati da effetti negativi prognostici dell'obesità nel carcinoma mammario recettore ormonale negativo ), e almeno alcuni di questi altri mediatori interagiscono con il segnalamento degli estrogeni a livello cellulare ( per esempio, il cross-talk tra insulina e vie di segnalazione degli estrogeni è stato ben documentato ).

Per queste ragioni, è biologicamente possibile che la più completa soppressione dell’aromatasi non sarà completamente in grado di abrogare la prognosi meno favorevole che è stata ampiamente riportata nelle pazienti obese con tumore alla mammella, e ulteriori studi saranno necessari.

Un potenziale approccio implica l'uso della Metformina, un farmaco che riduce i livelli di insulina, nel trattamento adiuvante del cancro della mammella per migliorare gli esiti del tumore: un ampio studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, che verificherà questa ipotesi, sta per iniziare in America del Nord, Europa e Australia.
La perdita di peso è un altro approccio potenzialmente benefico.

Nella ricerca è stato evidenziato un importante problema clinico: la potenziale riduzione di efficacia dell’Anastrozolo a dosi standard ( ed eventualmente di altri inibitori dell'aromatasi di terza generazione ) nelle pazienti con tumore alla mammella in sovrappeso o obese. La questione che è sorta è se la soppressione degli estrogeni sia completa e critica con Anastrozolo somministrato alla dose standard, e possa essere indirizzata in modo relativamente semplice misurando tali fattori in donne di peso normale, sovrappeso, e obese che assumevano inibitori dell'aromatasi.

Il problema più grande ( se la soppressione più completa con un dosaggio aumentato di inibitori dell'aromatasi si tradurrà in un miglioramento dei risultati per le pazienti obese con tumore alla mammella ) è più complesso. Ulteriori ricerche saranno necessarie per determinare se la soppressione più completa degli estrogeni sia sufficiente a migliorare gli esiti del cancro della mammella nelle pazienti obese e in sovrappeso con neoplasia al seno, o se saranno anche necessarie strategie supplementari dirette agli altri potenziali mediatori degli effetti prognostici correlati all'obesità. ( Xagena2010 )

Goodwin PJ, Pritchard KI, J Clin Oncol 2010; 28: 3405-3407
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